日前获悉,凯莱英研发论文——烷基砜试剂促进自由基偶联反应模块化(Modular radical cross-coupling with sulfones enables access to sp3-rich (fluoro)alkylated scaffolds),于2018年2月18日在自然科学领域顶级学术期刊《科学》(Science, 影响因子37.205)作为专题文章成功获得发表 (http://science.sciencemag.org/content/early/2018/02/16/science.aar7335),这是凯莱英在非贵金属催化领域取得的一大突破性进展。
该项技术由美国斯克利普斯研究所Baran教授课题组(Prof. Baran Group at the Scripps Research Institute),凯莱英新技术开发中心绿色制药技术国际联合实验室(International Green Chemistry Collaboration Laboratory)及美国辉瑞公司(Department of Chemistry, La Jolla Laboratories, Pfizer, 10770 Science Center Drive; Pfizer Medicinal Sciences, Eastern Point Road, Groton, USA)共同研究开发。截止目前,凯莱英已有十余篇研发论文在《自然》《欧洲化学》《美国化学会志》《德国应用化学》等国际行业领先期刊获得发表。
过渡金属催化的交叉偶联反应是现代有机合成领域中一种极为重要的构筑C-C键的方法。在过去的几十年中,人们发展了丰富多样的催化体系用以实现多种不饱和碳之间的偶联反应,并在医药、农业、化工、材料等领域得到了广泛的应用。然而,由于C(sp3)-X键氧化加成活性较低、还原消除过程相对较慢、容易发生β-H消除或质子解等副反应,这类离子型偶联反应面临的最大难题是不能很好地适用于烷基化试剂C(sp3)-X。相比之下,过渡金属催化的自由基偶联反应,通过单电子转移的自由基偶联过程,为C(sp3)-C(sp1-3)键的构筑带来了新的方向,越来越多的化学家开始关注这种新颖的自由基偶联反应,包括发展不对称反应、更廉价的金属催化剂以及类型更广泛的C(sp3)-X试剂,特别是非活化的二级和三级烷基化试剂等。
为进一步促进Ni催化自由基偶联反应的发展和应用, Phil Baran教授课题组、凯莱英公司和美国辉瑞公司的科学家从市售1-苯基-1H-四氮唑-5-硫醇出发,通过简单的化学转化引入多种官能化的烷基,得到多种苯基四氮唑砜(PT-sulfones)砌块,并利用Ni催化烷基砜与芳基锌试剂的自由基偶联反应高效地实现了C(sp3)- C(sp2)键的偶联,由此可以构筑复杂化合物特别是氟烷基化合物。
与其他烷基自由基前体相比,烷基砜试剂具有以下优点:
(1)具有广泛的来源,可以通过硫酚对卤代烷烃、醇的取代、硫醚氧化反应简便制得;
(2)砜的引入活化了烷基α-C,使其可以作为反应中心与各种亲电试剂(卤代烃、亲电氟化试剂、醛等)发生反应,砜类化合物修饰不饱和基团如烯基还可以发生环加成或Machael/Giese加成反应,有利于多官能化烷基砜的合成;
(3)砜类化合物一般为对空气和水稳定的结晶化合物,便于大量运输和储存。因此,通过过渡金属催化烷基砜的脱砜偶联反应实现C(sp3)-C(sp1-3)键的构建具有重要的意义。
这一自由基偶联反应具有非常广泛的底物适用性,对于一系列芳基或杂芳基取代的哌啶化合物都取得了很好的结果,其中芳香环上的取代基可以是吸电子基团,也可以是给电子基团,取代位点可以在对位、间位甚至邻位,当芳香环上含有Cl原子时不会对反应造成其他影响。烷基砜类底物中,烷基可以是不同取代基的一级烷烃、二级脂肪链烷烃或环烷烃,烷基上修饰的氯原子也可以很好地兼容,使用光学活性的底物参与偶联反应也能得到手性保持的产物。这一方法也在复杂分子和天然产物的全合成中表现出非常显著的优势,反应的步骤简洁、试剂简单易得、操作方便等。
芳基锌试剂脱砜偶联反应的底物适用性
不仅如此,通过简便的合成方法,可以快速地完成多种氟烷基取代的苯基四氮唑砜试剂的快速克级制备,随后利用脱砜偶联高效得到了一系列用其他方法不易合成的氟烷基取代的芳香烃,为有机分子中氟原子和含氟基团的引入提供了一条非常高效、便捷的途径。
实现复杂分子的高效合成
多年来,凯莱英医药集团不断研发多项国际领先专利技术,坚持“国际标准、中国优势、技术驱动、绿色为本”的经验发展理念。凯莱英设立绿色制药技术国际联合实验室专注于绿色新技术的自主研发,聘请包括诺贝尔化学奖得主Professor K. Barry Sharpless,斯克里普斯研究院Professor Phil S. Baran 和 Professor Jin-Quan Yu等多名国际一流专家成立技术顾问委员会,为凯莱英的技术项目研发和攻关提供技术指导和帮助。更是国家五部委认定的“国家级企业技术中心”,长期受到多家全球知名制药公司的信赖,并成为多家跨国制药公司的长期战略合作伙伴、首选供应商之一,凭借领先的技术和良好的口碑,凯莱英医药集团不断创新突破,为国内医药行业和CDMO的发展做出更大贡献。
