智飞生物6项目构造结核病精准预防矩阵

　　7月6日，智飞生物公告，成人卡介苗临床试验申请获得国家食品药品监督管理总局的批准，结核病防治产品布局又下一城。

　　目前，智飞生物的 “母牛分枝杆菌疫苗”(以下简称“预防用微卡”)上市申报获得优先审评，用于结核潜伏感染人群预防用冻干结核重组AEC(以下简称“BC02”)疫苗正在一期临床试验，检测试剂-“重组结核杆菌融合蛋白”(以下简称“EC”)完成三期临床试验，检测试剂-改良的结核菌素实验(以下简称“BCG-PPD”)已申请临床，卡介苗接种后加强免疫预防用结核重组疫苗已经完成临床前研究，加上成人预防用卡介苗，6个项目构造了结核病筛查与精准预防的完整体系。

　　在国际上，丹麦国家血清研究所是目前公认的全球最老牌、研发体系、结核病预防与体内诊断试剂最丰富的生物制剂研发机构。中国食品药品检定研究院王国治研究员告诉我们，根据他们的跟踪，智飞生物结核病预防体系较之更丰富，新型疫苗的研发进展更快。

　　终止结核病需要新型工具和精准预防体系

　　我国是世界上22个结核病高负担国家之一，卫生部“全国第五次结核病流行病学现场调查结果”显示中国有占全国总人口的45%，即5亿多结核感染者，按5%-10%的被感染者进展为结核病，则中国将会至少发生2500万结核患者。世卫组织的说法称，按照目前的进展速度，至少在150年内不会终止结核病流行；如果不立即采取具体行动，预计到2030年将有2800万人死于结核病，全球经济成本为1万亿美元。

　　人类发明了卡介苗和结核菌素实验(以下简称“PPD”)的检测方法，直到目前仍遏制不了结核病，主要是碰到了三大难题。一是PPD不能有效区分卡介苗接种维持阳性人群和结核分枝杆菌潜伏感染者，从而不能做到精准预防；二是卡介苗对结核分枝杆菌潜伏感染者几无保护作用，全球也早已停止对成人接种卡介苗，缺乏针对不同人群精准预防的疫苗；三是缺少结核病治疗的有效药物；总的来说，缺乏精准预防体系。因此，《全球2016-2020结核病计划》所列经费(650亿美元)中的90亿美元用于研发新型工具。

　　EC与BCG-PPD联用实现精准筛查

　　目前，对结核杆菌感染者的筛查主要是PPD和γ干扰素释放试验两种方法，PPD价格便宜，但如前面说的特异性差，虽然γ干扰素释放试验特异性优于PPD，但价格太高而且操作复杂，大规模筛查的经济成本接受不了。智飞生物的EC主要用于结核菌感染高危人群筛选与结核病早期诊断，能有效区分：(1)未接种过卡介苗或卡介苗接种后阴转人群；(2)卡介苗接种维持阳性人群；(3)结核分枝杆菌潜伏感染者，从而为针对三类人群进行不同的精准预防提供基础条件。而且，以皮试的方法检测，操作简便，成本低廉，适于大规模筛查。

　　智飞生物研发的BCG-PPD对传统的PPD做了工艺改良，并重新修订了该产品的制造与检定规程，其质量标准高于药典标准。在智飞生物的方案中，EC与BCG-PPD联合使用，即在一个人的双臂上同时皮试，如果两个试验结果都是阳性或者EC是阳性，表明为结核杆菌感染者；如果BCG-PPD为阳性、EC为阴性，表明为卡介苗维持阳性；如果两者均为阴性，表明未接种过卡介苗，也未感染结核杆菌；从而建立了一种灵敏度高、特异性好且方便实用的筛查方法，为精准免疫奠定了基础。

　　EC的产品性能明显优于其他同类产品，且是国家科技专项项目，进入优先审批的概率较大，丹麦国家血清研究所的同类新型检测试剂已于2017年在欧盟申报新药注册，智飞生物的申报生产慢了一步，但EC试剂的生产大楼早就建好，两者同步上市的可能较大。

　　三个疫苗实施精准预防

　　成人曾经也可以注射卡介苗预防结核病，后来，印度南部的一个卡介苗保护力研究显示卡介苗对成人无效导致全球停止接种。其实，国际上进行的18个临床调查研究中，只有印度及另外一个是显示无效的，而最近科学家们搞清楚了，印度的调查对象中有90%以上成人已感染了结核杆菌或非结核分枝杆菌，所以，卡介苗对成人无效是个误解。盖茨基金会已将成人卡介苗列入研究项目。

　　智飞生物的成人卡介苗研发已列入“十三五国家科技重大专项”，针对未感染结核杆菌的成人使用，采用了我国1956年冻干的卡介苗菌株，该菌株为目前国际用于生产菌株中上最原始的菌株，代次少变异率相对低，同时采用单细胞纯化技术制备菌种，保护力优于原始复合菌，在临床获批后，智飞生物将进行大规模的临床试验进行保护力验证。

　　近期，上海公共卫生中心正式启动了第二代重组结核杆菌AEC(BC02)新型佐剂疫苗的I期临床研究。这是智飞生物开发的又一款预防结核病疫苗，既可用于未感染结核杆菌的成人，也可作为加强免疫用疫苗应用于卡介苗接种后维持阳性人群。这个项目的佐剂，是中国首个批准进入临床研究且具有独立自主知识产权的生物复合型佐剂，临床前的药效学研究结果表明，该佐剂可以与重组蛋白与病原体提取物的抗原配伍，适用于病毒疫苗、细菌疫苗与寄生虫疫苗，如果该疫苗安全性和有效性得到证实，将为智飞生物构建“新型疫苗佐剂技术平台”。王国治告诉我们，在未来疫苗研发的竞争中佐剂将扮演极其重要的角色。

　　6月13日，预防用微卡(申报的是国家一类新药)被国家药监局列入优先审评项目。临床前研究显示，预防用微卡能显著抑制或杀死结核感染豚鼠或小鼠体内的结核菌。其临床研究也是迄今为止全球规模最大的结核潜伏感染人群预防用疫苗保护效果的试验，筛查人群8万人，受试者1万人。从三期临床试验结果来看，预防用微卡的预防效果超过了世卫组织50%保护率的标准，也符合世卫组织应用于全年龄组人群预防所有类型结核病的要求。

　　据世卫组织《2017年全球结核病报告》，截止2017年8月，全球共有12种新型疫苗在进行临床试验，预防用微卡是唯一完成三期临床试验的。也就是说，中国是国际上首个完成结核潜伏感染预防用疫苗临床研究的国家，即使实力最强的丹麦国家血清研究所的新型疫苗也还在二期临床试验中。

　　从审批进展来看，6月下旬，药审中心完成了预防用微卡的药理毒理的技术审评，目前在等待临床和药学的审评。从优先审评项目6个月内完成审批的时限来看，预防用微卡最晚今年12月份审批结束。

　　微卡已用于结核病治疗

　　目前，我国对结核菌感染高危人群多采用口服异烟肼、利福平等化学药物进行预防性治疗。但化学药物的毒副作用大，对肝脏有损伤；服用疗程长，服用者往往难以坚持；感染耐药菌株使化学药物的预防性治疗可能无效；尤其不能完全清除体内的潜伏菌。

　　1999 年，微卡用于结核病辅助治疗于获得新药证书(国家二类新药)，临床研究和上市后近20年的应用结果表明，微卡具有免疫调节作用，增强肺结核患者抗结核菌感染的细胞免疫功能，可以起到清除体内残存的结核杆菌作用。在国家传染病十二五科技专项资助下，由多家结核病基础与临床研究机构联合开展了将微卡应用于缩短菌阴结核病疗程的大规模临床研究，入组患者超过千人，研究结果表明四个月的化疗加6针次微卡免疫治疗的疗效，与6个月化疗效果相当，少服2个月抗痨药物，有可能减少药物造成肝损伤。

　　世卫组织的数据，2016年全球有1040万结核病发病病例，全球总人口的三分之一、即20亿人感染了结核杆菌。从市场的角度来看，结核病防治的医药需求巨大。