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基因治疗领域“天价药”可负担性难题如何破?

21世纪经济报道

  “针对一种由基因缺陷导致的罕见病,研发一种药,这样的基因基础研究乃至应用研究,解决的是什么问题呢?”近日,五加和基因科技创始人兼董事长董小岩在接受21世纪经济报道记者采访时抛出了这样的问题。

  ——解决无药可治的问题。

  “从无药可治到有药可治,它解决的是一个科学问题。但当药物出来后,若仅有一家企业生产,或者仅一两个品种针对一个适应症,显然是不够的,它将会带来包括经济、社会等一系列问题。”董小岩补充道。

  董小岩所指的问题即是一个循环扣:规模难以形成产业化发展,药品价格就会居高不下,导致老百姓用不起药,这又反过来导致企业研发成本无法回收。

  “要解决这样的问题,毫无疑问,要大大降低成本,提高药物的质量,同时要扩大药物生产规模。让做新药研发的MAH(药品上市许可持有人)能够在更短的时间,花费更少的钱,更高效、更高水平地将其研发的基因药物完成临床、上市,让患者能够更早用上便宜的基因药。”董小岩向21世纪经济报道记者指出。

  基因治疗驶入快车道

  近年来,随着科学技术的发展,基因治疗已经成为基因类疾病治愈的希望。基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病,最终达到治疗目的。

  在部分适应症上,基因治疗比传统的治疗方案有明显优势。国外也有几款基因治疗产品上市,临床在研项目众多,部分也取得了非常好的效果。

  赛多利斯生物工艺及解决方案事业部中国区负责人王旭宇向21世纪经济报道记者介绍称,全球基因治疗的市场,从2012年第一个由EMA(欧盟药品局)正式批准的药物Glybera,再到Luxturna、Zolgensma等,都是针对罕见病的基因治疗的药物,基因治疗全球市场是从2018年开始进入到快速发展阶段。

  CAR-T治疗(嵌合抗原受体T细胞免疫治疗)是“离体”基因治疗目前在临床上最成功的应用。诺华是最早研发CAR-T疗法的公司,2017年8月,FDA批准第一个CAR-T产品Kymriah。

  2020年诺华CAR-T的销售收入同比增长68%,达到4.74亿美元。诺华目前在全球有290家合格的CAR-T治疗中心,有27个国家批准了Kymriah至少一项适应症。

  据Evaluate Pharma预计,基因细胞治疗市场将从2017年的10亿美元发展到2024年的440亿美元,复合年增长率达到65%。

  FDA此前预测,2022年之前FDA预计将批准40种基因疗法,到2025年,每年将批准10~20种细胞和基因治疗产品。多个治疗血友病、地贫和其他罕见病的产品进入临床晚期。

  另据中信建投援引相关数据显示,截至2020年底,美国是开展基因治疗临床试验数量最多的国家,累计超过650项。其次为中国,累计超过300项。

  王旭宇表示,中国整个的基因治疗起步不算晚,现阶段中国也有较长时间的积淀,在整个基因治疗的赛道上,“我们认为中国完全有机会弯道超车,有更多创新的机会,在未来也将助力全球基因治疗的整体发展。”

  据了解,目前国内金斯瑞/传奇生物、驯鹿医疗、药明巨诺、复星凯特、锦篮基因、信念医药、纽福斯生物、杭州嘉因等在此也有深度布局。

  6月22日,中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准复星凯特生物科技有限公司的CAR-T细胞治疗产品,这也是国内首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

  快车道上的颠簸

  最先获欧盟批准的基因治疗药物Glybera,其治疗价格超过100万欧元,也是当年最为昂贵的基因药物。而2019年获美国FDA批准的Zolgensma,单针价格达到了212.5万美元,更是刷新了最贵基因药物的价格。

  “贵”是基因治疗无法回避的问题。

  据报道,Glybera在上市后的5年中,仅有一位患者接受了治疗,而且还是由保险公司报销了大部分治疗费用。但对患者和保险公司来说,仍都是不小的负担。2017年4月,开发Glybera的荷兰UniQure公司在销售许可证到期之前不再重新申请销售许可,这意味着该药品的退市。

  后续获批上市的基因治疗药物,为了避免退市的尴尬,在支付方式上做出调整。2016年5月,葛兰素史克公司(GSK)的Strimvelis在欧洲上市,成为全球首个用于治疗儿童腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷(ADA-SCID)的基因疗法,其售价为59.4万欧元。GSK采取分期付款模式并保证无效退款。2017年12月,由FDA批准的基因治疗药品Luxturna可以按疗效付费,如果药物没能达到治疗效果,会退还患者部分治疗费用,此外还允许患者分期付款。

  除了治疗价格昂贵,基因治疗本身的“小众”性,也导致其市场需求有限。

  董小岩以CAR-T细胞治疗为例介绍称,由于是个体化的治疗方案,需要用患者自身的T淋巴细胞,然后在体外用慢病毒对它进行基因修饰,因此这批细胞只能给这个患者用。这也使得资源使用受限。

  基因治疗多为罕见病,患病人群小,而基因治疗的研发过程需要大量的资金投入。企业为在专利有效期间回收研发资金,获得收益,而定高价,却也因此导致了患者无力支付。

  另一个是大规模的工业化生产的问题。

  其中一个重要问题,即标准的问题。王旭宇向21世纪经济报道记者分析称,任何行业要发展,都需要制定更全面的标准,才能够更好的支持这个行业。王旭宇指出,同一行业领域,鉴定标准不统一,用不同的方法检测出来是另外一个数据,应用到人体上,就会有很大的潜在的风险和安全性问题。

  除了会导致安全问题,由于选用技术工艺不同,鉴定标准不统一,再加上出于保密的考虑等情况,也大大阻碍了从科研向大规模工业化生产的转变。这一阻碍,也会导致成本的上升。

  寻求破局之路

  “罕见病一些药可能目前看是‘天价’,但对于患者来说,他们也有治疗的权利,费用看上去很高,但这是治疗了一个疾病病种。”中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖向21世纪经济报道记者指出,这类患者的用药问题也不容忽视。

  细胞治疗价格高确是事实,实则是因为其治疗细胞的生产、运输和治疗分别在三个不同场所,也决定了细胞治疗的生产成本较高。

  中信建投认为,破解方法之一即是寻求CDMO模式生产。

  CDMO是一种新兴的研发生产外包组织,主要为医疗生产企业以及生物技术公司的产品,特别是创新产品的工艺研发以及制备、工艺优化、注册和验证批生产以及商业化定制研发生产的服务机构。

  董小岩向21世纪经济报道记者介绍说,一款基因药物研发的技术流程包括确定基因药物作用的目标细胞,构建基因表达单元,制作重组病毒等步骤,并通过相关试验和检测等步骤,这一流程涉及到设备、原辅料、试剂、耗材,以及相关服务的不同子产业链。

  与此同时,董小岩认为,一套规范的生产技术工艺与质量体系,不仅能在短时间内,找到比较合适的上游开发的工艺点和工艺参数,还可以提高下游工艺的回收率和效率,最终搭建起来整个工艺流程及平台,实现量产。

  如CAR-T细胞疗法,是个体化治疗,成本居高不下。在董小岩看来,企业可以选择做通用型的CAR-T,选用的细胞是一种通用型细胞,不是某一个患者的细胞。对这个细胞进行基因修饰以后,它对于所有的能用这个策略治疗的患者都适用。因此具备大批量生产的条件,这样成本也才会下降。

  董小岩上述的观点也在行业内达成了共识。

  通用型免疫细胞疗法,也叫异体免疫细胞疗法或现货型免疫细胞疗法,是一种从健康供体内提取免疫细胞或利用外周血、脐带血、多能干细胞等制备免疫细胞,进行工程改造和扩增,并输入患者体内的疗法,其中,应用最为广泛的免疫细胞为T细胞和NK细胞。

  在不久前召开的2021药物信息协会(DIA)中国年会上,北恒生物创始人兼首席执行官贺小宏介绍说:“通用型的CAR-T,希望通过健康免疫细胞的捐献后,通过一系列的基因改造,最终实现现活现用,即根据药物属性能够立即治疗。”

  贺小宏表示,目前国内将通用型的CAR-T作为主营业务布局的企业有8家,其中60%左右企业进入到了临床研究阶段,大部分企业主要针对血液瘤进行开发研究。

  但贺小宏也强调,捐献者的正常T细胞,经过基因编辑,经过扩增,再到最终的产品,整个工艺链条看似简单,但是目前整个行业很新,若上下游产业链发展还未健全,以及没有无菌生产的配套体系,都需要企业自己开发,实现大批量生产并不容易。

  与此同时,在董小岩看来,相关链条上的本土化也是降低成本的一个重要因素之一。

  如上述提到的赛多利斯,作为行业龙头企业,从去年新冠疫情开始之后做了更多的本土化的生产和服务。

  “赛多利斯在去年开始持续加大对一次性产品的生产投入,目前在北京已经实现生物制药上常用的一次性产品的本地生产。除了生产之外,服务也在朝着本土化发展,今年4月在北京成立了客户互动中心,加速客户对于设备的验收。”王旭宇向21世纪经济报道记者表示。

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